5月16日，百时美（BMS）发布了纳武利尤单抗（Opdivo；O药；PD-1单抗）联合伊匹木单抗（Yervoy；Y药；CTLA-4单抗）一线医治不行切除或转移性尿路上皮癌（UC）的III期临床实验CheckMate-901研讨的最新数据，成果显现：比照化疗，O药联合Y药未能改进肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的总生存期(OS)，一起未观察到新的安全性信号。

  自2014年O药上市以来，Opdivo和Yervoy的组合已在5种肿瘤的6项3期临床实验中显现出OS明显改进：非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌。此外，Opdivo已在二线转移性尿路上皮癌和辅助性肌肉浸润性尿路上皮癌中显现出临床好处。

  此次临床失利有点出其不意，BMS副总裁兼泌尿生殖系统癌症开发项目负责人Dana Walker博士表明很绝望，独立的数据监测委员会主张该实验将继续评价其他首要和非必须结尾。

  免疫检查点(immune checkpoint, IC)作为免疫系统调理器，关于保持本身免疫耐受和调理外周安排免疫反响的保持的时刻和规模至关重要。但这些通路可被肿瘤“绑架”并继续激活，按捺抗肿瘤免疫，促进肿瘤的发生。与免疫调理相关的检查点分子有两种，刺激性检查点分子和按捺性检查点分子。按捺性检查点分子是现在癌症免疫医治的研讨方向，可用于多种类型的癌症。

  现在，FDA同意的免疫检查点按捺剂最重要的包括三个：PD-1/L1、CTLA-4和LAG-3；而BMS是全球首家首家也是仅有一家在PD-1、CTLA-4、LAG-3三个免疫查验点都取得成功的公司。

  谈及重磅药PD-1单抗Opdivo，其能被BMS收入囊中的开展前史也是令人唏嘘。20世纪末（1990年后），树立已有300多年的日本小野制药在美国树立的分部与美国公司Medarex（聚集PD-1和CTLA-4按捺剂的研制）达到协作，一起研制PD-1按捺剂；2009年7月，BMS以21亿美元收买Medarex，迈出了战略转型的要害一步。至此，PD-1按捺剂 Opdivo和CTLA-4按捺剂Yervoy归BMS研制，BMS与小野制药一起具有PD-1、PD-L1和CTLA-4的相应专利。随后，在长达十余年的时刻里，BMS与小野制药进行着“专利大PK”；2017年，BMS赢下PD-1专利战，坐享数十亿美元出售分红。

  在赢得专利之前，2014年7月，Opdivo在日本获批，成为全世界首个取得监督管理的组织同意的PD-1按捺剂；2014年12月，Opdivo取得美国FDA同意上市。随后几年里，Opdivo开展适当敏捷，到现在，FDA已同意Opdivo单药或联合医治超20项适应症，触及肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的多个瘤种，成为获批适应症最多的PD-1按捺剂。2021年BMS的财报显现，Opdivo全年出售额高达75.23亿美元，同比增加8%。

  而Opdivo这款开展迅猛的免疫检查点上市之前，百时美已有另一款免疫检查点产品上市：CTLA-4按捺剂Yervoy，其早在2011年3月就被FDA同意上市，是全球首款获批的免疫检查点药物；正是该药的上市，打响了肿瘤免疫医治的榜首枪，敞开了肿瘤免疫医治的新篇章。

  但Yervoy上市以来，开展适当缓慢。2021年BMS财报中，其出售额为20.26亿美元，虽然同比增加达20%，但比照Opdivo，还具有很大距离。与此一起，针对CTLA-4，全球依然只要这一款按捺剂上市，而PD-1/L1，短短几年时刻，全球已有数十款药物上市。

  究其原因，仍是在于其效果机理以及安全性一种备受诟病：CTLA-4按捺剂抗肿瘤的效果机制究竟怎么？是只依赖于免疫检查点的阻断，或许只依赖于Treg的铲除，仍是阻断和铲除一起起到效果，到现在为止还存在必定的争议。一起，在效果和安全性上，其应对率较低，会形成自体免疫性疾病的副效果。

  虽然如此，在“老靶点的再开发”的思路下，CTLA-4在临床上堆集的十几年开发经历依然是其他新靶点所不具备的，该靶点仍旧频频出现在很多候选新药中，从癌种到联合疗法，CTLA-4都在不断拓宽，其开发仍旧具有很大潜力，而首要方向便是躲避毒性。

  BMS第三款免疫检查点按捺剂——Opdualag于本年3月取得FDA同意上市，是全球首款获批上市靶向LAG-3的抗体疗法，也是继CTLA4、PD-1抗体后第三个获批上市的免疫检查点按捺剂，单次打针价格高达2.73万美元/针。BMS估计到2029年Opdualog出售额可能会超越40亿美元。

  至此，BMS囊获三款免疫检查点药物，依据现在前两款药物的年出售额趋势走，再加上LAG-3抗体Opdualag的定价，能够猜测，BMS的收益未来只增不减。此次临床失利，并不会对公司发生过多影响，BMS将足够资金用于收买和开发更多有潜力的疗法。